TS. BSTY. Đinh Xuân Phát
5. Các yếu tố và tế bào miễn dịch được huy động đến tuyến vú và đi vào sữa như thế nào?
5.1. Nguồn gốc và quá trình huy động lympho bào
Trên nái mang thai, số lượng lympho bào (lympho B, lympho CD4 T, lympho CD8 T), các bạch cầu khác cũng như các tế bào tập trung đến tuyến vú tăng rõ rệt từ ngày thứ 80 của thai kỳ, cùng thời gian với sự gia tăng biểu hiện thụ thể cho hormon prolactin trên các tế bào biểu mô tuyến vú. Các lympho T này có chức năng hoạt hóa lympho B theo hướng sản xuất IgA. Đồng thời, các tương bào sản xuất kháng thể IgA cũng được trực tiếp huy động đến tuyến vú. Lúc này, tuyến vú trở thành một vị trí có chức năng tương tự như một loại mô lympho cấp ba cho sự phát triển của các tế bào lympho và sản xuất các yếu tố tham gia đáp ứng miễn dịch, tương tự như các mô lympho dưới da và lớp đệm niêm mạc (lamina propria) của lớp biểu mô ruột.
Các lympho B và T thâm nhập vào tuyến vú được cho là những tế bào lympho đã hoạt hóa (đã gặp kháng nguyên) vì các tế bào lympho ngây thơ ít có khả năng vượt qua lớp tế bào nội mô mạch máu. Một số biến đổi khác của tuyến vú cũng hỗ trợ cho sự thu hút các bạch cầu đến tuyến vú. Ví dụ như các thụ thể bám dính dành cho các tế bào bạch cầu thoát mạch như VCAM-1, MAdCAM-1 được tăng cường biểu hiện theo thời gian của thai kỳ; chemokine CCL25 và CCL28 là các loại chemokine có tính hóa hướng động đối với các lympho T, tăng lên nhiều trong thai kỳ. Kết quả là các lympho T (chủ yếu là CD8 T), biểu hiện thụ thể α4β7 chuyên bám MAdCAM-1 được huy động đến tuyến vú.
Nguồn gốc của các kháng thể, các lympho B, T và tương bào sản xuất IgA trong tuyến vú đã được chứng minh là từ các mô lympho đường ruột hoặc đường hô hấp của cơ thể mẹ. Người ta chứng minh điều này bằng cách cho thú mẹ ăn các thức ăn chứa loại virus chỉ nhân lên trên đường hô hấp (PRCV) hoặc trên đường ruột (TGEV). Kết quả là kháng thể (IgA, IgG) và tế bào đặc hiệu cho các virus này được tìm thấy trong sữa đầu và sữa của thú thí nghiệm (Bohl et al., 1972; Lanza et al., 1995).
5.2. Các tác nhân phụ trách việc huy động các yếu tố miễn dịch và tế bào miễn dịch đến tuyến vú đang tạo sữa
Như trên đã trình bày, sữa đầu và sữa chứa kháng thể, cytokine, các tế bào miễn dịch, các chất kháng khuẩn... Trong đó, bên cạnh các tế bào, thì các kháng thể sIgA và sIgM cũng là những đại phân tử với kích thước lớn, đòi hỏi phải có phương cách vận chuyển đặc biệt. Việc vận chuyển hai loại kháng thể này đòi hỏi phải có sự tham gia của thụ thể pIgR biểu hiện trên tế bào biểu mô tuyến vú. Việc biểu hiện pIgR lại phụ thuộc vào sự có mặt của các cytokine như IL4 và IFNγ được tạo ra bởi các lympho T. Các hormon điều hòa sự phát triển của tuyến vú cũng góp phần huy động tương bào tiết IgA đến tuyến vú. Đồng thời thúc đẩy kháng thể bám lên các tế bào biểu mô để được vận chuyển vào sữa.
Trên nái, việc tiết sữa sẽ bắt đầu gia tăng đồng thời với việc ngừng sản xuất sữa đầu, chủ yếu do tác dụng của prolactin. Đây cũng là thời điểm diễn ra sự biến đổi về lượng của các hormon khác trong cơ thể như: giảm progesterone, tăng corticosteroid. Song song với hàm lượng prolactin tăng là sự gia tăng biểu hiện các thụ thể của prolactin trên tế bào biểu mô tuyến sữa. Cường độ biểu hiện của các thụ thể bám dính như MAdCAM-1 cũng được điều khiển bởi hormon vì vùng khởi động phiên mã của gen này có chứa trình tự nucleotide đặc hiệu cho các yếu tố hoạt hóa phiên mã do hormon estrogen điều khiển, gọi là trình tự ERE (estrogen-responsive element).
Hơn nữa, các gen mã hóa cytokine, chemokine thường có vùng khởi động được điều khiển bởi các yếu tố phiên mã như AP1, C/EBP, NF-КB. Những yếu tố phiên mã này lại chịu sự điều hòa bởi các hormon như prolactin và progesterone hay một số cytokine kích viêm như IL1 và TNFα. Vì vậy, sự thu hút hay sản xuất các yếu tố miễn dịch vào sữa được điều hòa bởi các hormon và bởi chính các cytokine được tiết ra bởi hệ miễn dịch của cơ thể mẹ.
Hình 11 minh họa quá trình hoạt hóa biểu hiện gen của các cytokine hoặc hormone. Cytokine hoặc hormone bám vào thụ thể của chúng trên bề mặt tế bào sẽ làm thay đổi cấu trúc không gian của phân tử thụ thể. Điều đó dẫn đến phản ứng phosphoryl hóa đối với protein tên là Jak, vốn luôn bám vào phần thụ thể nằm trong tế bào chất. Sau đó, protein Jak đã phosphoryl hóa lại tiến hành phosphoryl hóa chính thụ thể. Protein tên là Stat bám vào thụ thể đã được phosphoryl hóa nên cũng bị phosphoryl hóa bởi Jak. Sau khi bị phosphoryl hóa, Stat bám với nhau thành đôi một và di chuyển vào trong nhân tế bào, bám lên các vùng khởi động của gene trên nhiễm sắc thể (chromosome) và tiến hành phiên mã các gene để tạo ra các mRNA làm khuôn để tổng hợp các protein cần thiết.
Tài liệu tham khảo
1. Bohl, E.H., Gupta, R.K., Olquin, M.V., Saif, L.J., 1972. Antibody responses in serum, colostrum, and milk of swine after infection or vaccination with transmissible gastroenteritis virus. Infect Immun 6, 289-301.
2. Lanza, I., Shoup, D.I., Saif, L.J., 1995. Lactogenic immunity and milk antibody isotypes to transmissible gastroenteritis virus in sows exposed to porcine respiratory coronavirus during pregnancy. Am J Vet Res 56, 739-748.
3. Genomebiology, 2014. An overview of cytokine signaling.