Biên soạn: TS. BSTY. Đinh Xuân Phát

1. Cyokine

Để thiết lập được một đáp ứng miễn dịch hiệu quả chống lại các kháng nguyên lạ (virus, vi khuẩn hay độc tố vi khuẩn...) hay để thiết lập đáp ứng của cơ thể với các điều kiện stress của môi trường, cần có sự hợp tác thuần thục giữa các tế bào trong cơ thể. Để có được sự hợp tác nhuần nhuyễn, các tế bào phải có phương pháp liên lạc với nhau. Chúng dùng các cytokine và các thụ thể trên bề mặt để thực hiện công tác này. Hơn 30 loại cytokine khác nhau đã được xác định trên người cũng như các động vật khác. Chúng được phân chia thành một số nhóm. Đại đa số các phân tử này có mặt trên các loài động vật có vú tuy rằng chuỗi axit amin của chúng có thể khác biệt nhưng cấu trúc và chức năng của chúng rất tương tự nhau. Thậm chí cytokine của các loài có vú so sánh với cytokine của các loài động vật có xương sống khác cũng rất giống nhau về chức năng (Bubanovic, 2004).

Mặc dù một số cytokine tồn tại sẵn ở dạng tiền chất không hoạt động như interleukin 1 (IL1) và TNF (tumor necrosis factor: yếu tố hoại tử u), hầu hết các cytokine được biểu hiện sau khi tế bào được hoạt hóa bởi những đường truyến tín hiệu gây ra do vật lạ xâm nhập tế bào. Các tín hiệu này sẽ hoạt hóa quá trình phiên mã (tạo mRNA thông tin) và dịch mã (tổng hợp protein từ các axit amin) cho các gen mã hóa các cytokine. Sau khi được tổng hợp trong tế bào chất, các cytokine được tế bào tiết ra dịch ngoại bào. 

Cytokine thực hiện các chức năng của mình sau khi bám vào thụ thể đặc hiệu của chúng trên bề mặt các tế bào đích. Cơ chế thường gặp nhất là sự tương tác giữa cytokine với thụ thể của chúng trên bề mặt tế bào gây nên hiện tượng phosphoryl hóa đối với phần thụ thể cytokine nằm trong tế bào chất cũng như các protein khác có tương tác với thụ thể cytokine. 

Hình 2 mô tả con đường tín hiệu xảy ra trong các tế bào của cơ thể khi thụ thể IL-1R hoặc thụ thể TLR4 hiện diện trên bề mặt tế bào bị kích thích bởi các ligand tương ứng. Ligand (chất gắn) là một từ chung có nghĩa rất rộng để chỉ một phân tử nào đó bám vào phân tử đối tác của nó. Trong trường hợp này, IL-1R là thụ thể cho phân tử IL-1 thì IL-1 được gọi là ligand của IL-1R. Thụ thể TLR4 thì có thể bám nhiều loại ligand khác nhau như các lipopolysaccharide (LPS) trên bề mặt vi khuẩn gram âm, hay glycoprotein trên bề mặt virus... Phần bên trong tế bào của thụ thể IL-1R1 và TLR4 gắn với một protein truyền tin tên là MyD88. Sự tiếp xúc giữa thụ thể IL-1R1 và TLR4 với ligand tương ứng trên bề mặt tế bào sẽ tạo ra một tín hiệu được truyền vào bên trong tế bào. Thông qua protein MyD88, tín hiệu được truyền tải đến những protein khác, điển hình như enzyme IRAK với hoạt tính phosphoryl hóa (gọi chung là kinase), enzyme TRAF6 với hoạt tính ubiquitin hóa. Tiếp theo, tín hiệu được truyền đến các kinase khác trong nhóm có tên là MAPK kinases (MKKs) cũng như phức hợp IKK. Sau đó, MKK sẽ hoạt hóa protein AP-1 thông qua kinase tên là Jnk. Trong khi đó, phức hợp IKK thì làm cho phân tử I B bị ubiquitin hóa và bị phân giải. Sự phân giải I B giúp giải phóng yếu tố kích thích phiên mã tên là NF- B, vốn trước đó bị I B khống chế. Khi đó, NF- B được hoạt hóa và di chuyển vào trong nhân tế bào để kích thích phiên mã đối với các gen cần thiết, rất nhiều trong số đó là các cytokine hoạt hóa phản ứng viêm. 

Các cytokine thường có một số đặc điểm chung như sau: 

- Cùng một loại cytokine có thể vừa có khả năng kích thích vừa có khả năng ức chế, tùy theo loại và/hoặc giai đoạn phát triển của tế bào đích. Tế bào đích của chúng có thể là chính tế bào tiết ra chúng (kiểu tác dụng autocrine), tế bào lân cận (kiểu tác dụng paracrine) hoặc các tế bào ở các mô cơ quan ở xa nơi chúng được tiết ra (kiểu tác dụng endocrine).

- Cytokine thường có đặc điểm là có hiệu lực trên nhiều loại tế bào, ảnh hưởng đến nhiều loại hoạt động khác nhau của tế bào đích. Vì vậy các loại cytokine khác nhau có thể có chung các tế bào đích, và một chức năng miễn dịch hay một loại tế bào miễn dịch được điều hòa bởi nhiều loại cytokine khác nhau. 

- Các cytokine thường có ảnh hưởng lẫn nhau và chức năng của chúng bị phụ thuộc lẫn nhau. Tác dụng của chúng có thể ở dạng bổ sung cho nhau, cộng hợp cùng nhau hoặc ức chế lẫn nhau. Tác dụng của cytokine có thể thấy được ở mức độ toàn thân hay mang tính địa phương tại một mô cơ quan nào đó. Ví dụ, IL1, TNF và IL6 kích thích hệ thống Hạ tầng thị giác – tuyến yên – tuyến thượng thận sản xuất hormon gây sản xuất corticotropin, ACTH và glucocorticoid là một tác dụng mang tính toàn thân. IL1, TNF kích thích đáp ứng viêm tại nơi vi sinh vật xâm nhập là một phản ứng mang tính địa phương.

Đối với cơ thể, cytokine có thể có lợi nhưng cũng có thể gây hại tùy thuộc vào số lượng chúng được tiết ra. Với số lượng hợp lý (thường do ở mức pg/ml), chúng có tác dụng sinh lý hữu ích, nhưng khi hàm lượng của chúng tăng cao hoặc thấp hơn mức bình thường thì chính chúng có thể là nguyên nhân gây bệnh. Hàm lượng cytokine có thể được đo lường trực tiếp trong các dịch chất của cơ thể như huyết thanh, dịch bạch huyết, nước tiểu, dịch não tủy, dịch viêm.

Tài liệu tham khảo

1. Bubanovic, I., 2004. Origin of Anti-Tumor Immunity Failure in Mammals. Kluwer Academic - Plenum Publishers. New York 10013. ISBN 0-306-48629-6.

2. Akira, S., K. Takeda, and T. Kaisho. 2001. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2:675-680.

3. Bechi, N., F. Ietta, R. Romagnoli, S. Jantra, M. Cencini, G. Galassi, T. Serchi, I. Corsi, S. Focardi, and L. Paulesu. 2010. Environmental levels of para-nonylphenol are able to affect cytokine secretion in human placenta. Environ Health Perspect 118:427-431.

4. Donnelly, R. P., and S. V. Kotenko. 2010. Interferon-lambda: a new addition to an old family. J Interferon Cytokine Res 30:555-564.

5. Medscape, 2014. Novel Therapies.

6. Muñoz C., S.L., and Cavaillon J.M., , 1995. Interaction between cytokines, nutrition and infection. Nutrition Research. Volume 15, Issue 12. Pages 1815–1844.